3年生の皆さん、風間先生が最後の講義でお話しした点に加え、以下のポイントについて確認しておいてください。

・糖尿病性腎症の疫学、腎組織、臨床経過、治療

・ループス腎炎の疫学、腎組織、治療

・IgA血管炎の症状、腎組織、治療

・急速進行性糸球体腎炎（半月体形成性腎炎）をきたす疾患の種類、臨床経過、合併症

・ネフローゼ症候群の疫学

・ネフローゼ症候群をきたす疾患の種類（一次性、二次性）

・ネフローゼ症候群の合併症、治療法

・微小変化型ネフローゼ症候群の疫学、腎組織、臨床経過、治療、予後

・膜性腎症の疫学、腎組織、臨床経過、治療、予後

・Bartter症候群、Gitelman症候群の違い

・利尿薬の作用点

・CKDのリスクファクター

・遺伝性腎疾患（ファブリー、アルポート、ADPKD）

・糸球体腎炎の症候分類とみられる腎生検所見

1） Aはミトコンドリアが豊富な尿細管上皮細胞なので、腎皮質にある分節です。近位曲尿細管か遠位曲尿細管のいずれかですが、内腔に向かって刷子縁が発達しているので近位曲尿細管上皮細胞ということになります。Bは絡み合うシダの葉のような足突起が見えるので糸球体上皮細胞です。Cは細胞内に分泌顆粒が見えます。これは分泌前のレニンであり、傍糸球体装置であることがわかります。ミトコンドリアではありませんよ。以上から正解は４になります。

2） AG = Na+-(Cl- + HCO3-) = 145 – (Cl-+ 10) = 18であり、AGの正常値は10-14程度ですから、18という値は明らかに開大しています。また、式を展開するとCl- = 117という値が得られ、これもまた正常値より明らかに高値です。したがって正解は４です。なお、HCO3-が著しく低下しているのでこの症例は代謝性アシドーシスです。pCO2が低いので呼吸数は上昇しているはずです。動脈血液ガス所見から血圧は推定できません。

3） 男性のCrに基づくeGFR値は 194×Cr-1.094×年齢-0.287　 (ml/min/1.73m2)と示され、女性の場合はこれに0.739の係数がかかります。すなわち、eGFRを規定する変数は、血清Cr濃度、年齢、性別の3点だけなのです。年齢・性別が同じなら、同じ血清Cr濃度の人は体格に関係なく同じeGFR値を示します。また、同じeGFR値なら、体格が大きいほど実際のGFRは高くなるはずです。同じ血清Cr濃度である場合、eGFR値は加齢に伴って低下し、また女性は男性よりも低値となります。したがって正解は１です。

4） これは日本高血圧学会診断基準2019の通りで正答は５です。III度高血圧は収縮期と拡張期のいずれかが基準を満たせば診断が確定します。なお、この診断基準では低血圧は定義されていません。

5） これもKDIGO定義の通りで、正解は３です。Cr値の上昇と乏尿・無尿のいずれかを満たせば診断確定なので、その片方が満たされないだけでは診断自体を否定できません。逆に、片方を満たしただけでも診断は確定します。

6） 透析アミロイドーシスはβ2ミクログロブリンを前駆蛋白とするAβ2Mアミロイド線維が全身に蓄積する疾患です。β2ミクログロブリンが沈着するわけではありません。また、紛らわしいですが、アルツハイマー型認知症で脳に沈着するアミロイドβとも違います。手根管症候群などの運動器症状を呈しやすいのが特徴ですが、骨・関節外にも多彩な症状をきたします。ただし、近年は減少傾向にあるという意見が主流です。正解は５です。

7） 拡散は小分子溶質濃度を調整しますが体液量は変えられず、限外濾過は逆に体液量を調整しますが小分子溶質濃度は調整できません。ですからうっ血に対しては限外濾過、酸塩基平衡障害に対しては拡散を強化するのが基本です。全身の循環動態が不安定な場合は血液浄化時間を延長して除水速度を落とします。それでもまだ危険な場合は体外循環を避け、腹膜透析を選択します。血管アクセスが不良な場合にも体外循環を避けて腹膜透析を選択することがあります。正解は５です。

8） 甲状腺機能亢進症は時に高Ca血症を誘発しますが、低下症では高Ca血症は起こりません。重症膵炎では時に重篤な低Ca血症が見られます。他は全て高Ca血症の背景病態として有名です。正解は４です。

9） CaとPはいずれも十二指腸～空腸で吸収され、この反応は活性型ビタミンDによって促進されます。ミネラル代謝のコントロールタワーである副甲状腺細胞のCa感知受容体に作用しますが、Caが作用すると結果として副甲状腺ホルモン＝PTHの分泌は低下しますが、Pが作用すると逆に分泌は増加します。尿細管にPTHが作用すると、Caの再吸収は促進されますが、逆にPの再吸収は著しく抑制されます。どちらも多くは骨に局在していますが、Caは全体の99％以上であるのに対し、Pはたかだか85％くらい、すなわち骨外にもそこそこ分布しています。正解は４です。

10） 日本骨粗鬆症学会の診断基準通りです。骨塩量の情報なしで診断できるのは主要骨折＝脊椎圧迫骨折または大腿骨近位部骨折のみです。骨粗鬆症診断男性の診断を行う際にも若年女性平均が比較対象値となります。以上から、正解は４となります。

11） 骨粗鬆症の危険因子はたくさんあり、るい痩もその一つですが、肥満はむしろ骨量を増やす方向に作用します。正解は５です。

12） 骨粗鬆症の誘発因子と転倒の誘発因子がいずれも脆弱性骨折の危険因子であると見なされます。正解は２です。交通外傷の多くは高エネルギー外傷ですから、通常これに伴う骨折は脆弱性骨折と見なされません。

留学記　University of California Irvine

腎臓高血圧内科　木村　浩

私は2018年9月から2020年7月までの約2年間、米国のカリフォルニア大学アーバイン校(University of California, Irvine (以下UCI)), 腎臓高血圧内科(Division of Nephrology, Hypertension, and Kidney Transplantation), Kamyar Kalantar-Zadeh教授の元で研究留学をさせて頂きましたのでご報告させていただきます。

留学中に定期的にブログのような形で経過をお伝え出来れば良かったのですが、そこは私の意思の弱さのせいで実現出来ませんでした‥

皆さんは海外に住みたいと思ったことはありませんか？私は幼少時にロサンゼルスに2年程住んだ経験があり、その時の生活が良い思い出として今も記憶に残っていたため医師として働く以前から漠然と海外で生活したいという気持ちがありました。しかしながら留学については長期間臨床を離れる事や医局の皆様へ多大なご迷惑がかかってしまう事、そして共に医師として働いている妻や小さい子供の事などで不安もありましたが留学することを決断して良かったと思っています。

最後の半年はCOVID-19の影響で完全リモートワークとなり、２週間に１回のラボミーティングのみとなってしまったため、なかなか思うように研究は進まない状況ではありましたが、このような特殊な状況をアメリカで過ごした事も良い経験となったような気がします。前置きが長くなりましたが個人的には充実した２年間を過ごす事が出来たと思うので皆さんにこの経験をシェア出来ればと思います。

(左) UCI Medical Center; (中央) City Tower; (右) 研究室の私の席

まずは職場の環境についてですが、私が通っていたUCI腎臓高血圧内科の研究室はUCIのキャンパスからは離れた場所にあるUCI Medical Centerに隣接したお洒落なCity Towerというオフィスビル内にあり、経験豊富な統計学者や疫学者、データ管理者が在籍し研究内容や統計ソフトの使い方などで悩んだ際に相談に乗ってもらえるありがたい環境でした。(私がいた部屋は窓もなくパソコンが置いてあるだけだったのですが‥)

そして私と同じ立場のVisiting scholarとして様々な国から常時４〜５名程度が研究室に来ていて、またUCIのMPH(Master of Public Health)コースの学生も数名一緒に研究を進めていました。こちらの研究室では各自がそれぞれのテーマについて研究を進めており、それをミーティングで活発なDiscussionを行いながら進めていく形式でしたので、他の人の研究内容を聞いているだけでも勉強になりました。余談になりますが、ミーティングの時はいつもピザとケーキが用意されていたのは流石アメリカ(?)という感じでした。2020年3月終わり以降はアメリカもCOVID-19の感染拡大に伴いラボミーティングはZOOMを用いたオンラインに切り替わり、職場に行くこともままならなかったためラボのメンバーには会ってお別れを出来なかったのは悔いが残っています。

(左上) ラボのメンバーとミーティングにて; (右上) ASN2019 ワシントンにて;

(左下) ZOOMでのラボミーティング; (右下) Dr.KalantarよりCertificate授与

この研究室は米国腎臓システム(United States Renal Data System; USRDS)のSpecial study centerにも選ばれており、主に末期腎不全患者や保存期腎不全患者の大規模データベースを用いた疫学研究や多施設の前向き観察研究を精力的に行っています。また様々な米国内におけるCKD患者の非透析期のコホートをUSRDSのデータと連結することが可能であるため、透析治療に移行する前の状態や治療が透析導入後のアウトカムにどのように影響するかという他では実行する事が難しいテーマについても研究を行っており非常に多くの論文を世に出しています。

私は末期腎不全患者のデータベースにおける血液透析患者から得られた約５万人の世界最大の蓄尿データを用いて、透析患者の残腎機能の低下に影響を及ぼす因子についての研究や、透析患者におけるpolypharmacyとfrailについての関連をみる研究などを行いました。こちらで仕上げた論文は現在投稿中の物とこれから投稿予定の物もあります(2020.8月現在)。大規模データベースを用いた臨床研究の良いところはアイディア次第でいくらでも研究を行う事が可能な点だと思います。

私生活については、留学中に住んでいたアーバインはカリフォルニア州のオレンジカウンティにある都市で、1年のうち8割が晴天と言われるほど天候に恵まれ(本当に毎日晴れるので天気予報は全く気にしなくなります)、夏は気温が上がる日もありますが乾燥しているため日陰に入ると涼しく、日本のような蒸し暑さとは無縁の場所でした。そして計画都市のため町並みがとても綺麗で、治安の面でも全米で最も安全な町 Top10の常連であり、また教育水準も高いことで有名で小さい子供がいても安心して住める環境でした。そういう土地柄のため物価や家賃はすごく高かったのですが(私のアパートは２ベッドルームで2000＄/月、これでも同条件の物件と比較すると格安でした)、アメリカは治安の良い場所と悪い場所で街の雰囲気がガラッと変わるので、安全もお金で買う国なのだと改めて日本との違いを感じました。アーバインはアジア人の比率が多いためアジア圏のスーパーやレストランが豊富で日本人にとって住み心地の良い場所だと感じました。ラーメン屋も流行っているのかたくさんあり福島ではお馴染みの喜多方ラーメンの「坂内食堂」も近所に２店も出店されていて驚きました。割高ではありますがちゃんとした日本のラーメンも食べることが出来ました。そして少し前の海外ドラマになりますが、「The O.C.」の舞台となった高級住宅地のニューポート・ビーチが隣町と近く、特にハロウィンやクリスマスの時期はとても個人の家とは思えないほど飾り付けが素晴らしかったです。ハロウィンのときはTrick or Treatをするため、たくさんの子供達が集まっており、うちも子供達を連れてお菓子をもらいに行きました。

またアメリカ西海岸は有名なビーチも多く夕日が素晴らしかったので、時々サンセットを見にビーチにも行きました。少し足を伸ばすとディズニーランドや大谷翔平選手が所属するエンゼルスの本拠地でもあるアナハイムがあり、家族でよく大谷選手の応援にも行きました。ロサンゼルスまでも車で1時間程度と近いので、幼少期に住んでいたアパートにも約30年振りに訪れることも出来ました。

(左上) 綺麗に整備された公園; (右上) エンゼルススタジアムではスクリーンに映りました

(左下) Newport Beach Balboa Islandのハロウィン; (右下) Newport Beachのサンセット

またアメリカといえば素晴らしい国立公園が多く、常々行ってみたいと思っていたので留学中は小さい子供２人を連れて数多くの国立公園へ車で行きました。車で走ってみると本当にアメリカは広大だと実感します。目的地まで２〜3日かけて行くこともざらで、旅行中は毎日６〜７時間運転する事が普通となり、感覚が麻痺してきて車で２時間くらいの距離なら「とても近い！」と感じるようになりました(下の娘が少し大きくなってから頻繁に旅行したので、実質1年間くらいで4万キロくらいは走行したと思います)。そして日本では決して見る事が出来ない光景を家族で見ることが出来て非常に良かったと思います。旅行について語り出すと止まらなくなると思うので、いくつか印象に残った景色や場面などを写真で提示しますので御覧ください。

(左上) Monument Valleyの朝日; (中央上) Canyonlands Mesa Archで逆立ちするSpider-man ;

(右上) Grand Canyon; (左下) Sequoia シャーマン将軍の木; (中央下) Yellowstone Grand prismatic spring; (右下) Bonneville salt flats

最後になりますが、このような素晴らしい機会を得ることができたのは風間教授をはじめ医局の皆様のご理解とご支援、また家族の協力もあって実現出来たことであり、この場を借りて心より御礼申し上げます。そして若い先生方にはこの留学記をみて留学に少しでも興味を持って頂けたら嬉しいですし、私に出来ることがあれば協力します。私自身としては、この留学で得た経験を臨床で活かすべく、そしてより良い研究が出来るよう日々精進していきたいと思います。

直前の復習ポイント

• 糸球体上皮細胞と糸球体内皮細胞を見分けられる？
• ミトコンドリアの多い尿細管分節はどこ？
• 分泌顆粒を持った尿細管分節はどこ？
• 動脈血液ガス所見はきちんと読める？
• アニオンギャップ（AG）は計算できる？
• eGFRとGFRの違いを正確に説明できる？
• 日本高血圧学会診断基準2019はしっかり覚えた？
• KDIGO定義に則って急性腎障害を診断できる？
• 透析アミロイドーシスってどんな病気？
• 症状に応じた腎代替療法の適応やメニュー変更ができる？
• 血液浄化療法における拡散と限外濾過の意味は？
• 高Ca血症の原疾患をいくつ挙げられる？
• 全身のCa代謝とP代謝の概要を説明できる？
• 日本骨粗鬆症学会の診断基準はきっちり覚えた？
• 骨粗鬆症の危険因子ってなんだったっけ？たくさんあるよ
• 脆弱性骨折の危険因子ってなんだったっけ？たくさんあるよ

• 体液調節系の2つのシステムとは？
• RAA系が血圧を上昇させるメカニズムは？
• 交感神経緊張はなぜ血圧を上昇させる？

体液は浸透圧調節系と容量調節系の2つの独立したシステムによって制御されています。視床下部にある浸透圧受容体がセンサーとなって細胞外液の浸透圧を感知し、下垂体後葉からの抗利尿ホルモン＝ADH＝バソプレシンの分泌を調整します。ADHは腎の集合管V2受容体に結合し、細胞質内の水チャンネルを尿細管管腔側細胞膜に異動させると、強力な浸透圧勾配のために水再吸収が促進され、尿量が低下します。浸透圧受容体の刺激は同じく視床下部に局在する口渇中枢に作用して飲水行動も惹起させます

一方、頸動脈同、大動脈弓、心房、心室、傍糸球体装置などに散在する圧受容体は血管内圧を感知し、交感神経／副交感神経の緊張を制御します。交感神経の緊張は心拍出量を増加させ有効循環血漿を増加させると同時に末梢血管抵抗を増大させることによって血圧を上昇させます。

交感神経の緊張は傍糸球体装置細胞におけるレニン分泌も促進させ、ここを起点としてレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系も賦活化されます。

RAA系ではアンジオテンシンIIが強力な血管収縮作用をもたらすと同時に、その下流のアルドステロンは集合管におけるNa吸収を促進して有効循環血漿量を増加させ、この合わせ技で血圧が上昇します。

このように容量調節系は有効循環血漿、すなわち細胞外液調節がその主目的です。

これに対して浸透圧調節系は細胞外液の浸透圧を起点にして動き始めますが、細胞内液と細胞外液の浸透圧は等しいので、細胞内液・外液に通じる調整系です。このうち細胞外液は容量調節系によってきっちり制御されているので、実質的に浸透圧調整系は細胞内液を制御するためのシステムだと言っても間違いではないでしょう

建前上、浸透圧調節系と容量調節系はお互いに独立した調整系であるとされていますが、この二者は一部連携しており、完全に独立とは言えません。

• 食塩摂取と血圧の関係は？

食餌から摂取したNaの多くは細胞外液に分布し、これによって細胞外液の浸透圧が上昇するとADH分泌の促進と飲水行動の誘発によって細胞外液が増加します。この結果、圧受容体が刺激されると交感神経緊張が緩み、レニン分泌が阻害され、アルドステロン依存性のNa再吸収が停止することで利尿が進み、有効循環血漿量の低下に伴って血圧は復帰します。

この後者の反応の速度には個人差があり、有効循環血漿量が戻り切らないうちに食塩の追負荷が加わると血圧は高い領域で安定化してしまう

これが食塩感受性高血圧のメカニズムである

ただし、高血圧患者における食塩感受性高血圧の割合は高くなく、非食塩感受性高血圧の半分ほどである

尤も、食塩感受性高血圧と食塩非感受性高血圧ははっきり白黒つけられるようなものではなく、グレーゾーンの症例も多いことから、一般に集団内で食塩摂取を制限するとその集団の血圧は低下します

• 新しい高血圧の診断基準は覚えたかな？

百聞は一見に如かず、診断基準の表はよく覚えておきましょう

• 急性腎障害＝AKIの定義は？

48時間以内にCrが0.3 mg/dl以上増加した場合

またはCrが「以前7日以内に判っていた前値」の150%以上に増加した場合

または尿量＜0.5ml/kg/hが６時間以上継続した場合

ただし「以前7日以内に判っていた前値」は予測される基礎値で代行することも可能

• AKI症例をみたらどんな順番で対処する？
• 尿所見に基づく尿細管機能評価は？
• 高K血症、うっ血性心不全、代謝性アシドーシスなどの致死的合併症をスクリーニングし、必要に応じて対応する
• 超音波検査にて尿路閉塞（＝腎後性腎不全）、腎萎縮（＝慢性腎臓病）をスクリーニングし、必要に応じて対応する
• 尿量・尿浸透圧／比重、尿中Na濃度などから尿細管機能を判定する
• 尿蛋白、沈査など尿所見を評価する

特に覚えておくべきはFENa(=Fractional Excretion of Na)です。FENaはNaの再吸収効率の指標であり、FENa>1の場合はNaがあまり再吸収されていない、すなわち尿細管機能障害がある、と考えます。

一般に尿細管機能障害や尿所見異常（≒糸球体障害）が軽微であるほど腎性ではなく腎前性腎不全の可能性が高いとされています。ですが、実際には腎性と腎前性は併存していることが多く、必ずしもクリアカットに分けられるものではありません（でも国試ではクリアカットに分けられることになっています（笑））

• 造影剤腎症＝CINにどう対処する？

eGFR<45 ml/min/1.73m²の症例は高リスクと考え、可能ならば造影剤の使用は回避します

高リスク症例に造影が必要な際は、等浸透圧性の造影剤を、できるだけ少量用います

検査前後に生理食塩水または重炭酸Na溶液を補液することはCINのリスクを軽減させる可能性があります（必ずしもコンセンサスはありません）

検査後に血液浄化によって造影剤を除去することはCINの発症リスクを軽減しません

高齢者、糖尿病、AKIの既往などもCINの発症リスクを増大させます

しかし、リスク因子が皆無でもCINの発症を否定できるものではありません。全ての症例に対して、CINのリスクと、そのリスクを負ってでも造影検査を行うことのメリットを十分に情報開示し、患者・家族が納得した上で検査に対して高いモチベーションで臨んでもらうよう準備することが何よりも大切です

• 尿毒物質を三種類に分けるとしたら？

透析膜を介して拡散で容易に除去できる「小分子」、拡散では抜けにくく限外濾過を強くかけないと抜けない「中分子」、分子サイズ自体は拡散でも容易に抜けるほど小さいにもかかわらず血漿蛋白と結合しているために実際には抜きにくい「蛋白結合型分子」の３つに大別できます

もともと「小分子」と「中分子」は分子サイズ10000Da程度を境界とすると認識されていましたが、昨今の透析膜はパフォーマンスが良好になり、実際は分子サイズ20000Daくらいまでは拡散で抜けるようになりました。したがって「小分子」と「中分子」の境界は不明瞭になり、実際に近年の透析患者では中分子に由来する尿毒症状は軽症化しています。一方、「蛋白結合型分子」を効率的に除去できる血液浄化療法はまだ開発されていません。

• 腸管と尿毒物質の関係は？

消化管から吸収されるアミノ酸の分解産物の中には、腎臓で排泄を受けず血中に蓄積すると毒素として作用してしまうものがあります。好例はインドキシル硫酸です。インドキシル硫酸はアミノ酸であるトリプトファンを起点とし、これが腸管細菌の作用でインドールとなり吸収されると肝臓でインドキシル硫酸となります。腎臓の機能が低下すると、蓄積したインドキシル硫酸は様々な細胞に取り込まれ、そこで酸化ストレス促進因子として作用し、臓器障害を引き起こす「尿毒物質」となります。このインドキシル硫酸は蛋白結合型尿毒素ですが、生理状態ではどうやって腎臓がこれを無毒化しているのかはまだよくわかっていません。そんなわけで、慢性腎臓病患者でも血中のインドキシル硫酸濃度を低下させる方法は確立できないままです。腸管細菌にアプローチして、前駆物質であるインドールの産生を阻害すれば良いのではないか？という意見もあります。

• トレードオフ仮説を説明できる？

慢性腎臓病によって機能するネフロンの数が減少するとしましょう。

これによって血中の25水酸化ビタミンＤが尿細管で1α水酸化されなくなり、その結果、消化管Ca吸収が決定的に低下します。この結果、血清Ca濃度は低下します。

一方、ネフロン数の減少はＰの排泄障害を誘発し、これによって血清Ｐ濃度は上昇します。

CaとＰはいずれも副甲状腺細胞のCa感知受容体に結合しますが、血清Ca濃度の低下、P濃度の上昇はいずれもPTHの分泌を促進します。するとPTHは骨と腎臓に作用してCaを上げPを下げるわけですから、上記の変化が代償されCaとPは正常化します。

というわけで、慢性腎臓病が進行した状況では一見CaやPは正常域内に留まって見えますが、その代わりにPTHだけが上昇してしまうのです。

これがトレードオフ（＝代償）のメカニズムです。

• 透析アミロイドーシスの主な臨床症状は？

Aβ2Mアミロイド線維は全身に沈着しますが、公式には透析アミロイドーシス（Aβ2Mアミロイドーシス）は局所アミロイドーシスに分類されています。運動器、特に大関節の滑膜に沈着しやすいからです。主な運動器症状として手根管症候群、透析脊椎症、骨嚢胞、関節拘縮などが見られます。破壊性脊椎関節症は透析脊椎症の一型と見なすことができます。また、骨嚢胞はしばしば脆弱性骨折の原因ともなります。

骨・関節外症状として、徐脈性不整脈、腸管運動障害、皮膚剥離、巨舌などが見られることもあります。

• 腎機能が障害されるとなぜ貧血になる？

いわゆる腎性貧血の主因は腎臓におけるエリスロポエチン分泌の相対的低下です。ただし、それは唯一の原因ではありません。腎機能が障害されると、赤血球寿命が短縮します。また、特に透析患者では、鉄も欠乏しがちです。

• 拡散効率を上げて対処すべき病態は？

拡散は濃度勾配（浸透圧勾配）を駆動力として半透膜の孔サイズより十分に小さなサイズの溶質が半透膜を通過する現象です。拡散効率を強化するということは、小分子の溶質の制御効率を上げるということですから、これが功を奏する代表はミネラル代謝異常（特に高K血症や低Ca血症）と酸塩基平衡異常（＝H+の蓄積）です。

• 限外濾過効率を上げて対処すべき病態は？

限外濾過は外力を駆動力として半透膜の孔サイズより十分に小さなサイズの溶質が溶媒ともども半透膜を通過していく現象です。拡散効率を強化するということは、小分子の溶質の制御効率を上げるということですから、これが功を奏する代表はミネラル代謝異常（特に高K血症や低Ca血症）と酸塩基平衡異常（＝H+の蓄積）です。溶質の調整は拡散が得意とするところですが、溶媒量を調整できるのは限外濾過だけです。したがって限外濾過効率を上げて対処すべき病態とは、溶媒＝水が過多である浮腫・うっ血・心不全・肺水腫などになります。

• 血液濾過透析の仕組みを説明できる？

透析器には側面に透析液の入口と出口がありますが、ここに入ってくる透析液の速度をＡ、出ていく透析液の速度をＢとしましょう。この透析液は血液とは半透膜（＝透析膜）を挟んだ対側を流れます。このときＡ＜Ｂならば透析液が半透膜を介して血液に接している、すなわち拡散が起こるだけでなく、血液側から透析液側に引っぱる外力もかかるので限外濾過も起こります。これが通常の血液透析です。ここでＡ＜＜＜Ｂとすると血液側から透析液側に引っ張る力はより強くなり、限外濾過効率はあがります。しかし、そのままでは身体から体外循環に取り出す血液量に比べて体外循環から身体に戻る血液量が少なくなりすぎてしまうため、この状況を続けていると有効循環血漿量が減ってしまいます。そこで、透析器の前、あるいは後ろで補液を行って有効循環血漿量の維持を図るのです。この治療モードを血液濾過透析＝hemodiafiltration = HDFと呼びます。ICUなどで行われる急性血液浄化療法であるCHDFも回路デザインは同じです。

• 腹膜透析の利点と欠点は？

腹膜透析は体外循環を用いません。しかも24時間ゆっくりと血液浄化を行えます。したがって体外循環や間欠的血液浄化の負荷に耐えられない重度の心機能障害患者にも適用可能な優しい治療法です。また、腹膜透析患者は導入後も尿量が減りにくいという特徴もあります。

ただし、腹膜透析の血液浄化効率は良くありません。溶質除去効率も、除水効率も、血液透析には及びません。体外循環の負荷に耐えられない重度心不全患者にも腹膜透析は適用できますが、しかし除水効率の悪い腹膜透析によってその心不全状態から脱却することは難しいのです。また、腹膜は生身の人間の身体の一部ですから、必ず劣化します。10年も継続して行うことはできません。

腹膜透析は2週間に1回くらい通院すればよいだけなので、週3回の通院を要する血液透析に比較すれば生活の自由度が高く、働く現役世代には都合が良いという意見もあります。しかし、一日に数回の液交換を必要とする腹膜透析が、必ずしも常に自由度が高いともいえません。働くためには夜間透析や家庭透析の方が便利であるという感じる人もいるでしょう。また、腹膜透析には厳しい食事制限が要らないという意見を言う人もいますが、除水効率の悪い腹膜透析ではかえって溢水を起こすリスクが高く、本当は厳しい食事制限が必要なのかもしれません。このあたりは一概に優劣関係があるとは言えないように思います。

• CaとＰの代謝の共通点と相違点は？
• ＰＴＨ分泌の調節機構を説明できる？

CaもＰも小腸から生体内に取り込まれ、その大半は骨に貯蔵されています。Ｐは約85％、Caに至っては99.9%以上です。どちらも尿を介して腎臓から排泄されます。小腸からの吸収は活性型ビタミンＤによって促進されます。ただし、吸収効率の悪いCaは活性型ビタミンＤで後押ししないと消化管吸収が決定的に低下しますが、Ｐはこの後押しがなくてもあまり問題がないレベルまで吸収されます。

副甲状腺細胞などに発現しているCa感知受容体（Ca-sensing receptor = CaSR）には、CaだけでなくＰも結合します。副甲状腺細胞のCaSRにCaが結合すると副甲状腺ホルモン=PTHの分泌は抑制されますが、Ｐが結合すると逆にPTHの分泌は促進されます。PTHは骨に作用して骨リモデリングの刺激となり、まず破骨細胞性骨吸収によってCaとＰを共に骨から細胞外液に放出します。このときPTHは同時に腎臓にも作用し、Ｐの再吸収を抑制することでＰ利尿を進め血清Ｐ濃度を低下させますが、Caの再吸収は促進するので血清Ca濃度は上昇します。すなわち、PTHはストックスペースである骨からCaとPを取り出しますが、そのうちＰは尿中に捨ててしまうので、結局Caだけを細胞外液に補給することになります。これはCaが低くてもＰが高くても誘発される反応です。

• 高Ca血症の原疾患の鑑別は？

血清Ca濃度が異常に高くなるには、１）Caの再利用効率が異常に亢進する、２）Caの取り込み＝消化管吸収効率が異常に亢進する、３）血清Ca濃度を感知するシステムが故障する、の３つのメカニズムのいずれかが原因です。

１）の代表的病態として、原発性副甲状腺機能亢進症と悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（Humoral Hypercalcemia with Malignancy = HHM = 腫瘍から分泌されるPTHrPによるparaneoplastic syndromeの一つ）が挙げられ、教科書的にはこの２つで高カルシウム血症全体の90%を占めるとされます。

しかしわが国では２）のメカニズムを起こす活性型ビタミンD製剤の過剰使用が高カルシウム血症の第一の原因であると考えられています。他にサルコイドーシス、甲状腺機能亢進症、副腎皮質機能低下症、リチウム中毒、寝たきり状態、なども高カルシウム血症の原因となります。

なお、逆に低カルシウム血症を引き起こす病態といえば、キャラの立った劇症膵炎は和れず覚えておきたいところですね。

• CKD-MBDってどんな疾患？

腎臓は全身のミネラル代謝の要となる臓器であり、その機能を失った慢性腎臓病患者には副甲状腺機能異常、骨代謝異常、軟部組織石灰化など多彩なミネラル代謝障害が発症します。これらを総称して一つの不可分な疾患概念と捉えたものがChronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder = CKD-MBDです。具体的には「骨や心血管の異常を呈すに至る慢性腎臓病に伴う全身性ミネラル代謝異常」と定義され、検査値の異常・骨代謝の異常・軟部組織石灰化という3つのコンポーネントから成ります。

• 骨粗鬆症の診断基準は？
• 腰椎、股関節、橈骨のいずれかの骨密度が若年女性平均（Young Adult Mean =YAM）値の70%未満ないしは-2.5SD未満
• 脆弱性非主要骨折（脊椎あるいは大腿骨近位部以外の骨折）の既往があり、かつ腰椎、股関節、橈骨のいずれかの骨密度が若年女性平均YAM値の70%以上80%未満
• 脆弱性主要骨折（脊椎あるいは大腿骨近位部の骨折）の既往がある

上記１）～３）のいずれかを満たしたものは骨粗鬆症であると診断できる

• 転倒のリスクファクターにはどんなものが挙げられる？

サルコペニア・フレイル

神経疾患：特にパーキンソン病／症候群・レビー小体型認知症

泌尿器科疾患：特に夜間頻尿を引き起こす状態、前立腺疾患治療後

視力障害、平衡障害、貧血、不眠症・不眠治療中

不適切な履物、部屋内の整理整頓の不備、杖の不使用

• 骨粗鬆症のリスクファクターにはどんなものが挙げられる？

加齢、るい瘦、閉経後女性、慢性腎臓病、上部消化管手術後、肝硬変、糖尿病、副甲状腺疾患、甲状腺疾患、副腎皮質ステロイド治療、閉塞性肺疾患、前立腺疾患治療後、寝たきり状態、動脈硬化症（特に大血管石灰化を伴う動脈硬化）

３年生の皆さん、試験のポイントについての続報です！！

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・血漿浸透圧の求め方

・低Na血症の症状、分類、分類ごとの治療法

・SIADH

・高K血症の治療

・糖尿病性腎症の疫学、腎組織、臨床経過、治療

・ループス腎炎の疫学、腎組織、治療

・IgA血管炎の症状、腎組織、治療

・急速進行性糸球体腎炎（半月体形成性腎炎）をきたす疾患の種類、臨床経過、合併症

・ネフローゼ症候群の定義

・ネフローゼ症候群をきたす疾患の種類（一次性、二次性）

・ネフローゼ症候群の合併症、治療法

・微小変化型ネフローゼ症候群の疫学、腎組織、臨床経過、治療、予後

・膜性腎症の疫学、腎組織、臨床経過、治療、予後

・講義で扱った復習問題や症例についてよく見返すこと

・Bartter症候群、Gitelman症候群

・利尿薬の作用点

・CKDのリスクファクター

・遺伝性腎疾患（ファブリー、アルポート、ADPKD）

・糸球体腎炎の症候分類とみられる腎生検所見

試験は大変だと思いますが、講義プリントをよく復習して下さい！！

応援しています！！！

3年生の皆さん

今年も試験のための復習ポイントを公開します！！

随時更新していく予定ですので、確認した人は他の人にも教えてあげてください！

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• 血液尿関門の構造は？
• 内皮細胞・上皮細胞・メサンギウム細胞を見分けられる？

血液尿関門は、糸球体において血管とボウマン腔を隔てる障壁となる構造です

ボウマン腔はそのまま尿細管腔を経て尿管→膀胱→尿道→体表へと連続しますので、すなわち血液尿関門は体内と体外を隔てる壁だと考えても良いです

血液尿関門は内側から糸球体血管内皮細胞→基底膜→糸球体上皮細胞の三層構造をしています

糸球体血管内皮細胞、別名有窓細胞には細かい穴が無数にあいていて、これが血管係蹄で内側から基底膜にへばりついているとまるでメッシュで裏打ちしているように見えます

このメッシュ構造を介して血漿が濾過されているのです

一方、基底膜に外側から覆いかぶさる糸球体上皮細胞にはシダの葉のような細かい分葉構造の特記をもち、それぞれが隣の上皮細胞と堅く組み合っています

このシダの葉構造を透過電子顕微鏡で観察するために薄切するとまるで棘のような不連続突起が基底膜上に連なっているように見え、これらは足突起と呼ばれています

この足突起の構造が特徴的なので糸球体上皮細胞はすぐに同定できます

糸球体上皮細胞のある側が基底膜の外側、ということは、基底膜を挟んで反対側にある細胞が糸球体血管内皮細胞である、ということです

なお、メサンギウム細胞も基底膜の内側に見えますが、メサンギウム細胞は複数の血管係蹄に跨ってこれらを束ねる位置にあります

また、濾過に関係しないメサンギウム細胞には内皮細胞のような穴はあいていません

• GFRって何？

GFRとは1分あたりに血液尿関門を通過して血管腔からボウマン腔に濾過される血漿の体積であり、単位はml/minです。分時原尿産生量と言い換えても間違いではありません。

• 糸球体過剰濾過はなぜいけないの？

大きく分けて2つ理由があります

• 糸球体濾過の主要な駆動力は血液尿関門内外の静水圧較差ですが、ボウマン腔の静水圧は生理条件下では十分に低く、それより下げることはできないので、圧格差を増やして濾過を強化するには糸球体血管係蹄内の圧を上げるしかありません。すなわち、糸球体高血圧を起こさなければならないのです。これが糸球体にとって負荷となり障害→硬化が進む推進力となると考えられています。
• 糸球体に流れ込む血管は輸入細動脈ですが、出ていく血管は輸出細動脈であり、静脈ではありません。糸球体で濾過された後の動脈血が、輸出細動脈を経てその後に尿細管を栄養しているのです。糸球体における濾過量が大きくなると尿細管を栄養する動脈の粘稠度が上昇し、いわゆるドロドロ血液になります。このために、酸素需要が高い尿細管が虚脱から虚血に至るリスクが上昇すると考えられています。

以上2つのシナリオは、いずれも腎臓を流れる血液の量（＝有効腎血漿流量）が変わらずに糸球体濾過だけが上昇した場合、という意味です

もしも人為的に有効腎血漿流量を選択的に上げることができれば上記のようなリスクを回避しながらGFRを増やすことも可能ですが、現代の医学ではまだこれに成功していません

• 皮質と髄質の環境の違いは？

陸棲脊椎動物が陸上で体液量を維持するためには尿を濃縮しなければなりません。これによって余計な溶質を排出する際の水の喪失を必要最低限にとどめているのです。尿を濃縮させる駆動力は浸透圧勾配であり、これを生み出すために腎臓髄質は高浸透圧環境になっています。等浸透圧な血液が豊富に流れ込むと高浸透圧環境を維持することは困難です。このため、腎臓髄質の血流は必要最低限に留められており、ここに存在する尿細管上皮細胞、具体的にはヘンレの細いわなや集合管などの細胞は、慢性的な虚血に耐えるために代謝も極力抑えられています。細胞内にはエネルギー産生工場であるミトコンドリアがあまり見られません。一方、溶質の選択的な再吸収／排泄もまた尿細管の重要な役割であり、そのためのトランスポーターなどを稼働させるには大きなエネルギーが必要です。そこでこれらの機能は血流が豊富、すなわち等浸透圧環境にある皮質の尿細管上皮が担当しています。皮質の尿細管上皮細胞、すなわち近位曲尿細管、太いヘンレの上行脚（の一部）、遠位曲尿細管、結合尿細管（接合尿細管と記載されることもあります）などの上皮細胞にはエネルギー消費が活発である証拠であるミトコンドリアがきわめて豊富です。

このように、髄質の尿細管上皮細胞は常に虚血環境にいるため、本当の虚血病態に陥ってもわりと平気です。一方、皮質の尿細管上皮細胞は豊富に酸素を消費することを前提とした代謝をしていますので、虚血病態になるとかえって障害されやすいのです。

• pHからH⁺濃度を推定できる？

以下の条件を覚えておけばpHの値からH⁺濃度を概算することはたいていの場合可能です

pH 7.00 → H⁺ 100nmol/L

pH 7.36 → H⁺ 44nmol/L

pH 7.40 → H⁺ 40nmol/L

pH 7.44 → H⁺ 36nmol/L

pH が0.3下がるたびに H⁺はおよそ2倍になる

pH が1,0下がるたびに H⁺は10倍になる

• 細胞外液のpHがHCO3^–とPCO2で規定される理由は？

緩衝系Aにおいて解離指数をpKa、酸をA^–、塩基をHAと置くと、Henderson-Hasselbalchの式は　pH = pKa + log([A^–]/[HA])　と示されます

ここで細胞外液における最大かつ決定的な緩衝系は炭酸緩衝系でありその解離指数は6.1なのでAにHCO³を代入すると　pH = 6.1 + log([HCO3^–]/[H2CO3])の式が得られます

H2CO3は血液中の炭酸濃度であり、肺胞で血液に接する気体のCO2圧、すなわちPCO2に比例するが、その比例係数（＝溶解係数）は0.0307です

したがって最終的なHenderson-Hasselbalchの式は　pH = 6.1 + log([HCO3^–]/[0.03PCO2])となり、2つの変数であるHCO3^–とPCO2が細胞外液のpHの実質的な規定因子となるのです

• 尿細管性アシドーシスの分類とその鑑別は？

尿細管における酸処理障害の結果生じた全身性アシドーシスが尿細管性アシドーシスです

遠位型＝I型、近位型＝II型、高K型＝IV型の3病型に分けられます。III型は欠番です

遠位型＝I型は集合管A型介在細胞（間在細胞と記されることもある）におけるH+分泌障害に基づくアシドーシスです。尿の酸性化させることができません。比較的少量のアルカリ剤で対処しますが、予後は良くありません。

近位型＝Ⅱ型は近位曲尿細管におけるHCO3^–の再吸収障害に基づくアシドーシスです。最終的に尿を酸性化させることはできます。大量のアルカリ剤で対処します。

高K型＝IV型は集合管におけるアルドステロン依存性のNa⁺/K⁺交換と、それに引き続くH⁺/K⁺交換の障害が原因となるアシドーシスです。高K型とはいうものの、実際には高Kというよりも「低Kではない」という方がより正確で、それでも低KとなるI型やII型から鑑別できることが多いでしょう。

• AGの計算法とその意義は？

AG(Anion Gap)とは動脈血液ガス分析において(Na⁺) – (( Cl^–) + ( HCO3^–))で示される計算値であり、正常値は 12±2 mEq/Lです。

細胞外液の総陽イオン数と総陰イオン数はほぼ釣り合っており、陽イオンの大多数を占めるNa⁺と陰イオンの大多数を占める(Cl^–) + (HCO3^–)の差は生理状態ならば 12±2 mEq/L程度です。

ところが代謝性アシドーシス、すなわち(HCO3^–)が低下する患者の中には(Na⁺) – ((Cl^–) + (HCO3^–))が14mEq/Lを超える症例もあり、このような状態をAGが拡大していると称します。

AGが拡大している状態では、動脈血液ガス分析では通常測定しない何らかの陰イオンが増加して、これが(( Cl^–) + ( HCO3^–))と共に(Na⁺)と釣り合いを取っていると解釈されます。

なお代謝性アシドーシス＝(HCO3^–)が低下して、かつAGが拡大していなければ、減った(HCO3^–)の分だけ(Cl^–)が増加しているはずで、この病態は高Cl血症性アシドーシスとも呼ばれます。

• GFRとeGFRの違いを説明できる？

GFRとは1分あたりに血液尿関門を通過して血管腔からボウマン腔に濾過される血漿の体積であり、単位はml/minです。

ところが、ヒトは体格に伴って細胞外液量に個人差があります。同じGFRだと、体格が大きい＝細胞外液量が多い人では血漿の浄化される効率が悪く、逆に体格が小さい＝細胞外液量が少ない人では血漿の浄化効率が良くなります。すなわち、慢性腎臓病の進行に伴うアウトカムである血液浄化効率をGFRの生データだけで評価することはできないのです。

逆に、腎で排泄される溶質の血液における蓄積の度合いを比較すれば、血液浄化効率を平等に評価することが可能でしょう。そこで、大勢のボランティアに協力してもらって、血清Cr濃度とイヌリンクリアランス（GFRinu）の関係をプロットし、これを曲線に回帰させました。すると体表面積補正した男性ではおおよそ　GFRinu = 194×Cr^-1.094×年齢^-0.287　の関係が得られたのです

そこで、それぞれの症例のCr値と年齢を上記の式に代入して得られた計算結果を腎機能の指標として、これをeGFRと呼ぶことにしました。単位はml/min/1.73m²です。

注意すべきは、ここで得られたeGFRはそれぞれの症例の実際のGFRの近似値ではなく、体表面積を1.73m²に補正した時のGFRというバーチャルな値だということです。たとえば体表面積が1.73m²である標準的な体形の男性のGFRが100ml/minならその人のeGFRはやはり100ml/min/1.73m²程度になるでしょう。しかしその男性が小柄で体表面積が1.38m²程度しかなければGFRは80ml/minが、逆に大柄で体表面積2.08ml/minくらい（←このくらいの人はときどきいます）ならGFRは120ml/minで、それぞれeGFRが100ml/min/1.73m²程度になるはずです。この3人のGFRはばらばらですが、eGFRは揃っており、すなわち血中Cr濃度はほぼ等しいはずなのです。

なお、血中のCr濃度は腎からの排泄速度だけでなく、その産生速度にも規定され、筋肉質であるほど高くなりがちです。そこで筋肉量の少ない女性では、さきほど得られた男性のeGFR回帰式に0.739を掛けた値をeGFRとしています。

またeGFRは通常血中Cr濃度から計算しますが、血中cystatin C濃度から計算する回帰式もあります。

• クレアチニンクリアランスは計算できる？

クレアチニンクリアランスは血中Cr濃度と尿中Cr排泄量から計算するGFRです

糸球体で濾過された原尿が濃縮され、尿として排泄された際には1/Pの体積になっていたとすると、GFRは分時尿量をP倍することで得られます。

ある溶質Yが血液尿関門を自由に通過し、かつその後に尿細管で再吸収されることはなく、また尿細管へ血液から分泌されることもないとすると、PはYの尿中濃度をYの血中濃度で割ることによって求めることができます

最も理想的なYに近い物質としてはイヌリンが挙げられますが、しかしイヌリンクリアランス検査は手技が厄介なので、その代替として汎用されている簡便法がクレアチニンクリアランス＝Ccrです

Ccr ＝　分時尿量　×　P

＝　分時尿量　×　（尿中Cr濃度／血中Cr濃度）

多くの場合は一日蓄尿で求められるので

＝　一日蓄尿量　×　（蓄尿中Cr濃度／血中Cr濃度）÷　1440分

単位はml/minです

この単位がml/minであることを覚えておけば計算はなんとかなります

• β2ミクログロブリンの血清濃度と尿中排泄量の意義の違いは？

β2ミクログロブリンは全ての有核細胞から産生される小分子蛋白であり、このためその血中への供給速度は安定しており、血中濃度は消失速度に大きく依存しています

そしてβ2ミクログロブリンは血液尿関門を自由に通過するので血中消失速度はeGFR（Crで計算した者でもcystatin Cで計算したものでも可）に大きく依存します

すなわち、β2ミクログロブリンはCrのようにGFRマーカーとして機能し、その血清濃度はeGFRを、すなわち腎機能を反映します

ところが原尿中に排泄されたβ2ミクログロブリンはそのほとんど100％が近位曲尿細管で再吸収されるので、生理状態では排泄された尿中にはほとんど存在しません

すなわち、Crとは異なり、クリアランス検査に用いることはできないのです

尿中のβ2ミクログロブリン濃度が上昇するには、１）GFRが保たれており、原尿中にβ2ミクログロブリンが放出される、２）近位尿細管でβ2ミクログロブリンが再吸収されない、という2つの条件を同時に満たさなければならず、このため尿中β2ミクログロブリン排泄量は尿細管間質障害のマーカーとして利用されています。

• なぜPCRは一日尿蛋白排泄量に近似するの？

一日尿蛋白量＝24時間蓄尿中蛋白濃度× 24時間蓄尿量

＝（24時間蓄尿中蛋白濃度÷24時間蓄尿中Cr濃度）

×（24時間蓄尿中Cr濃度×24時間蓄尿量）

＝（24時間蓄尿中蛋白/Cr比）×　24時間 Cr排泄量

ここで尿中蛋白/Crには日内変動が乏しいので

≒（スポット尿中蛋白/Cr比）×　24時間 Cr排泄量

更に、体表面積1.73m2程度の標準的な体格男性の24時間 Cr排泄量は約１ｇなので

≒（スポット尿中蛋白/Cr比）g/day

となりスポット尿中蛋白/Cr比＝PCRは一日尿蛋白排泄量の近似値となる

ただし、PCRはあくまでも目安の指標であって単位はつけません

厳密に単位をつけるならばg/day/1.73m²となるでしょうが、一般的ではないので注意してください